100多年前被发现的布拉格峰，真的能帮助人类彻底攻克癌症吗？
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高能光子或带电粒子在物质中穿行时，会形成电离辐射，其能量在沿途被物质的原子吸收，造成电子被电离。
在电离辐射中，高能光子或粒子在每行进单位距离时，被物质吸收的能量被称为吸收剂量（absorbed dose），它导致入射粒子的能量损失，使其速度减小，故也被称为阻止力（stopping power)。
1903年，英国物理学家、1915年诺贝尔物理奖获得者布拉格（William Henry Bragg，1862–1942）研究发现，某些带电粒子在物质中穿行时，所受阻止力随入射深度增大，其变化曲线在末端呈现一个明显突起的峰，此即布拉格峰（Bragg peak）。
图1. William Henry Bragg
例如，下图是能量为5.49MeV的α粒子在空气中移动时的布拉格峰。
图2. α 粒子的布拉格峰示例
1930~1932年间，德国物理学家、1967年诺贝尔物理奖获得者贝特（Hans Albrecht Bethe，1906–2005）从理论上得到了带电粒子（质子和离子）的能量对入射深度的变化率的公式，即Bethe-Bloch公式
高能物理实验的结果表明，该公式与实际情况符合。据此公式，像质子、α粒子和各种离子的能量损失与自身速度的平方大致成反比，而这恰好解释了在粒子完全停止时阻止力会达到布拉格峰值这件事。
那么，上述这些，与癌症有什么关系呢？
作为背景知识，先来介绍下癌症治疗的主要方法。
就目前来说，癌症的治疗方法有如下七种：手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫疗法、干细胞或骨髓移植、荷尔蒙疗法。
这些方法中，有些是“局部”治疗，如手术和放疗，一般用于治疗特定肿瘤或身体部位；而药物治疗（例如化学疗法、免疫疗法或靶向疗法）通常被称为“全局”疗法，因为它们会影响整个身体。
这些方法中，手术、化疗和放疗是最主要的三种方法。
手术是指通过外科手术来切除肿瘤，外科手术在诊断癌症和查明癌症扩散范围方面起着关键作用。理论上，若可通过手术切除所有癌组织，那就可以治愈癌症。因此，对于可切除的肿瘤，提倡早期完整切除。
化疗是指服用具有细胞毒性的化学药物，通过血液输送来到相应部位杀死癌细胞。由于化疗药物无法区分健康细胞和癌细胞，因此会导致副作用。化疗必须在杀死癌细胞和保留正常细胞之间找到平衡点。
放疗，有广义和狭义之分。
广义上讲，放疗有三种，分别是外部放疗、内部放疗和全身放疗。外部放疗是指将高能射线从专门的机器中引导到肿瘤部位；内部放疗是指将放射源放入体内或肿瘤附近；而全身放疗有点像化疗，因为它也是口服或静脉注射放射性药物，然后药物经血液在全身流动以杀死癌细胞。
狭义上讲，放疗专指外部放疗，即利用本文前面提到的各种电离辐射来治疗癌症的方法。
图3. 外部放疗示意图
采用各种高剂量放射线照射肿瘤部位，在高能量的射线不断轰击之下，癌细胞的DNA结构被破坏而无法修复，使之停止分裂或死亡，从而达到减小肿瘤或减缓肿瘤发展的目的。
图4. 光子或粒子放疗示意图
所以，你现在明白了，通常所说的放疗，就是利用电离辐射的剂量来杀死癌细胞。然而，射线本身不长眼，所到之处，它会对所有细胞组织无差别的实施破坏作用。换句话说，放疗必然会造成副作用，搞不好，人体健康组织被严重破坏而危及生命。
因此，能否让肿瘤组织处获得最大吸收剂量，并尽量减少甚至避免人体的健康组织的吸收剂量是决定放疗成败的关键。
帮助人类解决这个问题的，正是100多年前被发现的那个美妙的布拉格峰！为了理解这背后的缘由，我们得先了解下放疗所用的放射线。
放疗所用的放射线有三类，光子束、强子束和电子束。
γ射线和各类X射线是典型的光子束。光子没有质量也没有电荷，具有很强的穿透力，可在任何被照射的组织内传递剂量。兆伏（MV）级别的 X 射线和γ射线在放疗中最为常见。由于大部分光子在距离患者皮肤 0.5~3 厘米被吸收，但肿瘤几乎大多位于较深的地方，因此光子会在抵达肿瘤之前的过程中大量作用于健康组织，而等到抵达肿瘤位置时，光子的剂量反而没那么大。
用于放疗的强子包含多种类型，主要有质子、中子、μ 介子和各种离子。其中质子和离子是最常用的。与光子不同，它们具有较大质量，在被粒子加速器加速后（例如质子一般被加速到0.7c），高速射入人体内，可行进到较深的地方，途中仅沉积少量剂量。吸收剂量随深度而增加，在停止时达到峰值，故可将大量能量作用在深处的肿瘤上。
离子治疗有时叫“重离子治疗”。但“重离子”不一定是重元素的离子，只是强调比质子重，最常用的是碳离子和氧离子。质子质量小，更容易加速，而离子更重，所以加速需要的设备也会更大更昂贵，好处是，因为离子更大，所以对癌细胞的杀伤力更大。例如打断癌细胞DNA的双链，大大减小肿瘤细胞自我修复的机会。
β射线是电子束。电子的穿透力最弱，在射到人体表皮时，它的能量差不多就已经消耗殆尽，因此电子放疗一般只用于治疗浅表肿瘤，例如皮肤癌、黑色素瘤和淋巴瘤等。当然，在手术过程中，可将电子束直接对准残留肿瘤，这种情况下，电子束也可用于其他类型的癌症治疗。
下图给出了物质对高能X光、电子和质子的吸收剂量随入射深度的变化关系。可以看到，电子束的能量在表皮处就几乎全部被吸收；光子束的剂量在进入物质内部一段较小的距离后达到极值，之后的剂量在一个较长的时间内下降；而质子的剂量就表现出极为奇特的行为——它的集中爆发在布拉格峰的位置，即离表皮较深的地方。
图5. 光子、电子、质子的吸收剂量对比
下图比较了X射线和重粒子线在人体组织内的能量吸收过程。可以看到，X射线的能量损失在入射点附近不远的地方出现峰值，此后还存在一个长距离的吸收过程，因此对正常组织的破坏作用较强。而以质子和重离子为代表的重粒子线的能量则能瞄准肿瘤位置，在这之前的剂量很少，且之后几乎也没有剂量，从而避免伤及较多健康组织。
图6. X射线和重粒子线的吸收剂量
那么，拥有如此优异性能的布拉格峰，是否一开始就被人们用于放射治疗呢？
并非如此！原因大概是，且不说代价是何等高昂，利用加速器获得高能粒子束是一件极为浩大的工程，涉及非常复杂的技术问题。
相比粒子束，X射线简单多了，因此X射线最先被用于放射治疗。
据文献称，利用X射线来治疗癌症的最早记录发生于1896年。这要归功于第一位诺贝尔物理奖获得者、德国物理学家伦琴（Wilhelm Conrad Röntgen，1845-1923），他在1895年发现了X射线。第二年，美国芝加哥的一位叫格鲁贝的医生就尝试使用X射线治疗癌症。
由于那时人们不了解辐射的危害，伦琴夫人甚至被她的先生当作模特拍了多个X射线写真集，真是细思极恐！不过据查，伦琴和他夫人都挺长寿的，分别享年78岁和80岁，说明那时候他使用的X射线的能量不够高。
图7. 伦琴为他夫人的手拍摄的X光照片
科学家都不了解X射线的危害，可想而知，在那个年代的普通人更不可能清楚的了解X射线的危害，因此X射线在随后被大胆地、毫无防护地用来治疗各种疾病。
图8. 1910年时的X光被用于治疗结核病
由于X射线的穿透力有限，为治疗体内深处癌症，需要兆伏级X射线，这依赖于3~5百万伏的电压，所以需要庞大而昂贵的装置。直到1930年代，人们才成功获得兆伏级X射线。
1898年，居里夫人（Marie Curie，1867-1934）发现了镭，开启了医学新纪元。因为镭衰变时放出兆伏级γ射线，可替代高能X射线。
但物以稀为贵，镭的价格也很昂贵。据记录，1937 年全世界用于放射治疗的镭供应量仅50克， 若按本世纪初的价格算，价值高达数千万美元。
直到二战时，曼哈顿计划实现了人工核反应，人类找到了人工制造放射性同位素（钴60）的方法，使γ射线成本大幅下降，光子放疗得以快速发展。
但正如前面所讲，无论γ射线还是X射线，都存在天然的缺陷。一方面，它的剂量峰值出现在表皮以下比较近的地方，容易造成副作用，例如导致继发性皮肤癌；另一方面，它在穿过人体过程中，存在持续的剂量，可能会对人体其他健康组织造成较大影响。
图9. 光子束治疗示意图
终于，1946年，受布拉格峰的启发，加上当时技术上也积累到一定程度，美国物理学家威尔逊（Robert R. Wilson，1914–2000）建议将质子束用于癌症治疗。
在威尔逊看来，美妙的布拉格曲线正奏响着福音向他招手，她或许就是上帝赠送给人类的秘密武器，人类将利用它彻底攻克癌症。
威尔逊研究了如何通过调节质子的能量来控制质子束穿透的深度。这样就能将粒子束的作用集中在肿瘤上，同时最大限度地减少对周围健康组织的影响。
通过精确调节质子的行为，可对质子束进行定向，从而使布拉格峰恰好出现在肿瘤部位内。在这股能量爆发之后，质子立即完全停止照射，看起来就像定向爆破一样——癌症细胞的堡垒被大规模地集中摧毁。
图10. 质子束治疗示意图
一般来说，质子或重离子的布拉格峰的范围比较窄，因此单个粒子线只能对准较小范围内的肿瘤组织。但若同时发射多个粒子线，它们的布拉格峰连成一片，形成所谓“展开的布拉格峰”（spread out Bragg peak，简称SOBP），可同时对较大范围内的肿瘤组织实施破坏，如下图中标识的肿瘤（Tumour）区域由12个布拉格峰扩展后覆盖。
图11. 扩展布拉格峰示意图
自1940年代开始，人们开始研发各种医用粒子加速器。第一台医用直线加速器于1953年在伦敦的哈默史密斯医院使用；1961 年，哈佛回旋加速器实验室（HCL）和马萨诸塞州总医院(MGH) 开始合作进行质子治疗。
英国克拉特布里奇肿瘤学中心医院建立了世界上第一个质子治疗中心，它于1989年开始运行。此后，越来越多的质子治疗中心被建立起来，粒子放疗逐渐开始取代X射线放疗。
据文献报道，一种叫做笔形束扫描的技术是目前较新的质子治疗技术，它通过在目标上横向扫过质子束进行治疗，这样能使质子束的剂量最大限度地契合目标肿瘤的形状。
虽然放疗包含很多种光子线和粒子线，但最主要的是γ射线、X射线、质子以及离子（典型的代表是碳离子）这4种，如下图所示。
图12. 放疗最常用的四种粒子
截至2023年4月，全球有超过122个粒子放疗设施，还有至少36个正在建设中。目前，中国内地有6个正在运行的粒子治疗中心，其中上海有3个，山东淄博、甘肃武威和安徽合肥各1个，另外中国台湾地区有4个粒子治疗中心。
图13. 美国贝克莱质子治疗中心结构图
最新统计数据，到2019年全球已有超过20万名癌症患者接受过质子或重离子放疗。显然，这个数量只占癌症患者总数的一个极小份额。
讲了这么多，现在回到本文标题中的问题：有了布拉格峰的妙手相助，粒子治疗会成为癌症的克星，最终帮助人们攻克癌症难关吗？
一些名人的案例误导了大众。例如，2018年，某著名运动员罹患鼻咽癌，在他花费近千万在台湾的一家质子治疗中心历经33次质子放疗后，他体内的癌细胞完全被清除了。这件事给公众传递了这样的观点：现在有了质子重离子治疗技术，只要有足够的钱，癌症不是问题！
但实际上，质子重离子放疗效果并非传说中那么完美。质子重离子放疗的确是一项伟大的癌症治疗技术，总体的治疗效果的确非常不错。但对具体的个体而言，它并不一定是最优的治疗方式，这具体要从多个方面来看。
第一，由于建设和运行成本极高，导致粒子治疗费用高昂。
相比X射线和γ，粒子治疗中心本身成本更高，为获得接近光速的70%速度运动的高能粒子，需配置专门的粒子加速器，需要更大的场地，工程造价极高。据网络数据，建设一个质子治疗中心需花费2亿美元左右，而一个重离子治疗中心（典型的碳离子）的建设费用在4亿美元左右。
一个典型的案例，位于中国甘肃武威市的武威肿瘤医院重离子中心，是一家配有碳离子放射治疗系统的粒子治疗中心。它占地2465亩，总建筑面积213180平方米，总投资32亿元人民币。2012年开工建设，直到2020年3月才正式运行。
图14. 甘肃武威肿瘤医院重离子中心
粒子治疗中心的技术极其复杂，运营成本非常高，在后期需要巨额维护费用和大量各类专业人才的技术支持，一年的维护费用在千万美元以上。
所有这些高昂的代价，使得质子重离子放疗的价格远高于X射线和γ射线放疗。目前，国内一个周期的质子重离子放疗的费用基本在人民币27万元左右。
第二，即使不考虑高额费用，粒子治疗也并非一定是最佳选择。
并不是所有的癌症适合粒子治疗，以上海质子重离子医院为例，他们不接受如下类型的癌症患者：
（1）非实体性肿瘤，如血液肿瘤（白血病）等；（2）肿瘤已发生多发远处转移的，且转移灶≥3个；（3）同一部位1年内接受过放射治疗或放射性粒子植入；（4）其他不建议施用质子重离子治疗的情况； 另，该院暂未开展儿童（＜14周岁）肿瘤的质子重离子治疗
在很多情况下，其他的治疗方式可能比质子重离子治疗更好。例如早期的肿瘤若诊断为可手术切除，则手术治疗的效果会更好。
另外，虽然质子的布拉格峰可以拓展，但总体上说，粒子治疗在3D适形方面不如X射线和γ射线的效果好。
很多时候，医生会根据实际情况，将质子重离子放疗与其他类型的放疗、手术和化疗等其他治疗手段结合起来，制定综合方案。
第三，粒子治疗同样有副作用。
不过，粒子放疗的大多数副作用是可以预见的。例如，高剂量的头部和颈部放疗可能会引起心血管并发症、甲状腺功能障碍和垂体轴功能障碍等。
第四，粒子治疗真实效果并不像某些机构的统计数据那样好。
很多粒子治疗中心对入院治疗的患者有严格的甄选条件，只有预期术后效果好的患者才有望入院治疗。所以，这些治疗中心统计数据自然就比较好看，造成的错觉是，质子重离子放疗的治愈率极高。
https://www.osaka-himak.or.jp/cn/whats/merit/
https://www.bnl.gov/nsrl/userguide/bragg-curves-and-peaks.php
https://www.hopkinsmedicine.org/health/treatment-tests-and-therapies/proton-therapy
https://www.ptcog.site/index.php/facilities-in-operation-public
http://www.chinanews.com.cn/gn/2019/02-16/8756027.shtml
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来源：物含妙理
编辑：阿泊
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